Gefitinib – Hochwirksame orale Monotherapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms bei Vorliegen eines molekularen Markers

Wien, 8. September 2009

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) hatten in der Vergangenheit eine besonders schlechte Prognose. Nun steht erstmalig eine zielgerichtete orale Therapieform – und zwar in allen Behandlungslinien – für eine spezifische NSCLC-Patienten-Gruppe zur Verfügung: Bei Patienten, die aktivierende Mutationen der epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinase (EGFR-TK) aufweisen (rund 15% der europäischen NSCLC-Patienten), zeigt die neue Behandlungsoption mit Gefitinib (Iressa®) versus einer Doublet-Chemotherapie in der Erstlinientherapie eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und eine Verbesserung der Lebensqualität¹.

Basis für diesen essentiellen Fortschritt ist die wissenschaftliche Bestätigung von molekularen Markern als Prädiktoren für das Ansprechen von Krebstherapien. Erst die Erkenntnis um die Bedeutung des EGFR-Mutationsstatus ermöglicht es, die Effektivität der Behandlung gezielt zu optimieren. Die EGFR-Mutation konnte somit als der erste prädiktive Biomarker für eine personalisierte Therapie beim NSCLC identifiziert werden.

Im Rahmen eines Pressefrühstücks am 8. September 2009 wurde von Experten erläutert, warum diese Entwicklung zu einem Paradigmenwechsel in der Diagnostik und Therapie des Lungenkarzinoms führen wird.

Gefitinib: erstmals personalisierte Therapie für Lungenkarzinom

Mit Gefitinib steht somit das erste Mal auch für Patienten mit Lungenkarzinom eine personalisierte Therapie zur Verfügung. Um punktgenau jene Patienten zu identifizieren, die am meisten von der neuen Behandlungsform profitieren, müssen sie im Vorfeld auf das Vorliegen einer EGFR-Mutation getestet werden.

Univ.-Prof. Prof. Dr. Wolfgang Hilbe, Landeskrankenhaus - Universitätskliniken Innsbruck, Universitätsklinik für Innere Medizin, betont die Bedeutung dieser Entwicklung: „Der diagnostische und therapeutische Algorithmus bei der Behandlung des NSCLC hat sich in den letzten 10 Jahren grundlegend verändert. In der Diagnostik hat die Identifikation histologischer Subtypen mittels Immunhistochemie einen direkten Einfluss auf die Therapiewahl gewonnen. Die Entdeckung des ersten molekularen Markers, der EGFR-Mutation für das Ansprechen auf eine orale Monotherapie für NSCLC ist eine sinnvolle Weiterentwicklung und bedeutet einen echten Paradigmenwechsel in der Behandlung des Lungenkarzinoms.“

Targeted Therapy

Hilbe weiter: „Waren die 80er und 90er-Jahre die Jahrzehnte der Chemotherapie, so ist das erste Jahrzehnt des 21. Jahrhunderts das der ‚zielgerichteten Tumortherapie’ oder ‚Targeted Therapy’. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen der Karzinogenese hat zur Entwicklung einer Reihe neuer Medikamente geführt, die zum Teil bereits erfolgreich in die Klinik eingeführt wurden.“

Die Wirkung von Gefitinib beruht auf der Hemmung des Enzyms Tyrosinkinase im EGFR. Dadurch wird die Weiterleitung von Signalen blockiert, die zum Wachstum und zur Ausbreitung des Tumors beitragen.

OA Dr. Andrea Mohn-Staudner, II Interne Lungenabteilung des SMZ Baumgartner Höhe – Otto Wagner Spital in Wien: „Iressa® gehört zu den sogenannten ‚kleinen Molekülen’, die die Aktivierung der Rezeptor-Tyrosinkinase intrazellulär blockieren. Dadurch wird die Auslösung der Signalkaskade und die weitere Zellproliferation verhindert. Im Falle von Iressa® gilt dies besonders für NSCLC mit aktivierenden Mutationen des Rezeptors.“ Mutierte EGF-Rezeptoren sind besonders sensitiv auf Iressa®. In der IPASS-Studie¹ konnte gezeigt werden, dass durch eine entsprechende Patientenselektion der NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutation auch in der Erstlinientherapie gegenüber einer Standard-Chemotherapiekombination eine signifikant höhere Ansprechrate und ein längeres progressionsfreies Überleben erreicht werden können. Diese hohe klinische Wirksamkeit ist mit einer deutlich verbesserten Lebensqualität und Symptomatik für die Patienten verbunden. Iressa® weist zudem im Vergleich zur herkömmlichen Chemotherapie ein sehr günstiges Nebenwirkungsprofil auf, mit dem Vorteil einer einmal täglichen oralen Einnahme. Mohn-Staudner: „Im Rahmen dieser Studie wurde der EGFR-Mutationsstatus als prädiktiver Parameter für die Wirksamkeit von Gefitinib erkannt. Es steht somit für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC und nachgewiesener Mutation des EGF-Rezeptors mit Iressa® eine erstmals tatsächlich zielgerichtete Therapie in allen Therapielinien zur Verfügung, die in der Erstlinientherapie eine bessere Alternative zur bisherigen Chemotherapie bietet.“

In der davor publizierten INTEREST-Studie² bei vorbehandelten, unselektierten Patienten konnte im Vergleich zu der etablierten 2^nd Line Therapie mit Docetaxel dieselbe Wirksamkeit hinsichtlich Ansprechrate, progressionsfreiem Intervall und Überlebenszeit erreicht werden. In einer Subgruppenanalyse konnte die höhere Wirksamkeit von Iressa® vs. Docetaxel bei NSCLC mit EGFR-Mutation auch in der 2^nd und 3^rd Line Therapie vorwiegend kaukasischer Patienten bestätigt werden.

Herausforderung für die Praxis: verwertbare histologische Probe

In der praktischen Anwendung bedeutet dies, dass bei nachgewiesener EGFR-Mutation wegen des vorteilhaften klinischen Profils (gute Wirksamkeit bei oraler Verabreichung mit geringen Nebenwirkungen) in Zukunft die Therapiewahl zuerst auf Iressa® fallen wird. Mohn-Staudner: „Dafür ist aber das Vorliegen einer histologischen Probe notwendig. Diese im Gegensatz zu heutigen Gepflogenheiten in der Mehrzahl der Fälle zu erlangen, ist eine Aufgabe, welche es in der täglichen Praxis zu lösen gilt.“

Univ.-Prof. Dr. Helmut Popper, Medizinische Universität Graz, Institut für Pathologie, weist auf die Rolle der Pathologie in der Diagnostik und Evaluierung prädiktiver und prognostischer Faktoren beim Lungenkarzinom hin: „Da alle diese Therapien, heute oft als ‚Targeted Therapies’ bezeichnet, kostenintensiv sind, können Pathologen zur Kosteneffizienz im Krankenhaus beitragen: Durch molekulare Marker, wie die EGFR-Mutation, können jene Patienten erfasst werden, die am meisten von diesen neuen Therapien profitieren, und jene Patienten ausgeschlossen werden, die keinen Nutzen davon haben.“ Moderne molekularpathologischen Verfahren machen den Nachweis dieses Biomarkers möglich und kosten nur einen Bruchteil der Therapiesumme.

Quintessenz: Der EGFR-Mutationstest soll als fixer Diagnosebestandteil in der Lungenkrebsdiagnose angestrebt werden.

Lungenkrebs: Zahlen und Fakten

Weltweit erkrankt jährlich rund eine Million Menschen an Lungenkrebs. „Fast 90% der Erkrankten versterben an diesem Tumor“, so Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Hilbe von der Universitätsklinik Innsbruck. „In Österreich stellt Lungenkrebs bei Männern die häufigste zum Tode führende Krebserkrankung dar“, so der Hämatoonkologe weiter, „bei Frauen die dritthäufigste. In Österreich sind jährlich ca. 3.500 Menschen betroffen. Die Häufigkeit hat seit den 80er-Jahren bei Männern um 30% abgenommen, bei Frauen jedoch um 20% zugenommen.“

Bei Diagnosestellung befindet sich die Erkrankung nur bei einem Drittel der Fälle noch in einem lokalisierten Stadium. Bei jenen Fällen, die in einem Frühstadium entdeckt werden, handelt es sich im Allgemeinen um Zufallsbefunde. Hilbe: „Bei über 50% der Patienten bleibt die Entstehung eines Bronchialkarzinoms lange Zeit unbemerkt, da die zumeist eher unspezifischen Symptome wie ‚Raucherhusten’ oder die einer vermeintlichen Verkühlung oft lange Zeit nicht ernst genommen werden.“ Ein weiterer Grund für die oft späte Diagnose ist das Fehlen von effizienten Screening-Methoden zur Früherkennung.

In Europa treten jedes Jahr rund 106.000 neue Fälle von fortgeschrittenem Lungenkarzinom auf (Basis: die Top 5 europäischen Länder). 10% bis 15% dieser Lungenkarzinome weisen Mutationen im epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor auf. Genau diese Tumore, so konnte in Studien nachgewiesen werden, sprechen besonders gut auf Gefitinib an.

Referenzen:
1 Mok TS, et al. N Eng J Med 2009; 361
2 Kim ES et. al. Lancet 2008; 372:1809-18

ID1537;09/2009

Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wurde im Text auf eine gendergerechte Schreibweise verzichtet.

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Pressetext Paradigmenwechsel in der Behandlung des Lungenkarzinoms
Iressa Fachkurzinformation

Text_OA_Dr._Andrea_Mohn-Staudner
Text_Univ.-Prof._Dr._Helmut_Popper
Text_Univ.-Prof._Dr._Wolfgang_Hilbe

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